一文了解干细胞如何治疗缺血性脑卒中

【蜂耘网  生命健康】脑卒中俗称“中风”，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。通常分为缺血性和出血性两大类。其中缺血性脑卒中占比高达85%。（下文讨论的脑卒中类型均为缺血性脑卒中。）

脑血管栓塞是缺血性脑卒中的主要诱因，表现为暂时性的脑组织缺血，导致氧气和营养物质输送不足，引发脑组织损伤。并且，脑血流再灌注还会造成不可逆的二次损伤。因此，缺血性脑卒中仍是世界上有待解决的重大医学难题。

▎治疗机制

目前的研究报道表明，MSC主要通过旁分泌作用、免疫调节作用和抗细胞凋亡作用等多重机制促进神经组织损伤修复，恢复神经功能，减少脑梗死面积，促进神经和血管生成等，从而发挥治疗缺血性脑卒中的作用。

旁分泌作用：MSC的旁分泌因子，包括外泌体和胞外囊泡，是发挥治疗作用的主要因素。在脑卒中损伤区域，MSC可诱导多种生长因子表达，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质细胞源性因子 1（SDF-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、神经胶质细胞源性神经营养因子和肝细胞生长因子等，通过减少脑梗死面积和恢复神经功能改善脑卒中损伤。

免疫调节作用：损伤区域小胶质细胞是 MSC 发挥免疫调节作用的重点靶细胞，MSC能够有效调控聚集于受损区域皮质与纹状体的小胶质细胞和巨噬细胞极化，使功能表型由脑损伤的促炎 M1 表型向神经元保护的抗炎M2表型转变，减轻脑卒中炎症反应，促进组织修复。

抗神经元凋亡作用：细胞凋亡是缺血性脑卒中重要的神经元损伤机制， MSC 可抑制神经细胞凋亡，发挥神经保护的作用。MSC 治疗可促使抗凋亡因子Bcl-2 蛋白表达显著升高，而与神经元凋亡相关 p53 蛋白表达明显降低，增加缺血半暗区神经元密度。

促进血管生成作用：脑卒中的治疗不光需要神经组织的恢复，还需要开通血管，其中新生血管数量与患者的生存期呈正相关。MSC重要的旁分泌因子VEGF 是主要血管重塑调控因子，MSC 可增加内源性VEGF水平，加速血管生成，增强血管稳定性，增加脑缺血边界区血管总表面积。除VEGF外，MSC分泌的基质金属蛋白酶2也在调控脑卒中后的血管生成中发挥重要作用，与VEGF协同改善脑卒中。

▎给药途径

不同给药途径也是影响MSC治疗效果的重要影响因素。目前的给药途径有鼻腔内注射、脑室内注射、动脉移植、静脉移植、鞘内注射等，以上途径均有优缺点。

血脑屏障是阻碍 MSC 进入脑卒中病灶的主要限制条件。颅内给予MSC可靶向聚集到受损大脑，但也更具侵袭性，易造成机械损伤，不利于恢复。

从临床操作性角度出发，如果脑卒中的面积较大、脑卒中区域及其周边血运较好，则动脉或静脉移植是较好的选择。

通过动脉注射移植MSC可绕过体循环，经血脑屏障，分布于脑卒中梗死和缺血区域，但存在发生细胞栓塞和脑血流减少的风险。

相对应的，静脉注射 MSC 需通过体循环和肺循环，最终穿透血脑屏障才能到达梗死区域，因此有效治疗细胞数目更为有限，但仍可促进神经功能恢复，减少梗死面积，安全有效，是研究中最为常用的干细胞移植治疗脑卒中的给药方式。并且，脑卒中增加血脑屏障通透性，即使采用静脉注射，也能达到较好的 MSC 向脑损伤区域迁移的归巢现象。

▎治疗案例

韩国一项前瞻性、开放标签、随机对照、盲法结局评价研究（PROBE设计）中，54名患者重度大脑中动脉区域梗死患者被分为两组：自体间充质干细胞（MSC）治疗组（31例）或对照组（13例）。

在干预前和随机分组进行干预90天后使用Fugl-Meyer运动功能评估量表评估运动功能；并进行神经影像学分析，包括利用磁共振弥散张量成像（DTI）技术观察患者大脑皮质脊髓束和患侧内囊后肢的损伤程度，以及利用静息态功能磁共振成像（rsfMRI）测量大脑的功能连接强度、效率和密度。

结果发现，MSC组的运动功能改善率明显高于对照组。

▲两组的运动功能改善率

在神经影像学分析中，MSC组从DTI获得的皮质脊髓束和内囊后肢FA值没有降低，这一现象表明，基于干细胞的治疗可能调节脑卒中引起的神经变性。rsfMRI测量表明MSC组双侧大脑半球间的连接显著增加，连接强度无明显变化，而对照组却显著减少，连接强度也显著下降。这些结果表明干细胞治疗可能直接涉及受损半球。值得一提的是，以往的研究表明，重度卒中患者从亚急性期到慢性期，rsfMRI测量指标可能很难有积极变化。然而在本次研究中，MSC组的患者发生了相对积极的变化。

▲神经影响学指标变化

▎全球研究进展

截至到最近，美国临床试验数据库中已注册了近 1400 项MSC治疗相关疾病的临床试验，其中 22 例是MSC治疗缺血性脑卒中相关研究。完成的临床试验均证明，MSC对缺血性脑卒中患者神经功能具有显著改善作用，并证实其有效性与长期安全性。

而我国国家药品监督管理局药物审评中心公布的干细胞治疗缺血性脑卒中的默许临床试验中，已有 3 项获批，其中茵冠生物“人脐带间充质干细胞注射液”于2023年3月21日获批临床试验，期待相关成果早日完成转化。

总之，脑卒中的干细胞疗法研究正在全世界逐步开展，最佳给药方案与作用机制等也将在临床试验中进一步探索。相信随着研究的深入，干细胞疗法必将使得脑卒中病人获益。

（蜂耘生命健康网  责任编辑：墨染）